Vai trò của virus đường ruột đối với sức khỏe

Vai trò của virus đường ruột đối với sức khỏe

 Ngày nay vai trò tối quan trọng của vi sinh đường ruột (gut virome hay còn gọi là cộng đồng vi sinh sống trong ruột) đối với sức khỏe vật chủ đã được công nhận rộng rãi. Virome đường ruột có quan hệ sâu với mọi thứ: từ tiêu hóa đến nhận thức. Đánh giá thấp sức mạnh của virome đường ruột trong việc nó can thiệp vào quá trình sống — cả khi chúng hoạt động và trong trường hợp bệnh tật, khi chúng hoạt động sai – là một sai lầm lớn.

 Cho đến nay, hầu hết những gì các nhà khoa học biết về virome đường ruột đều đến từ việc kiểm tra thành phần vi khuẩn của cộng đồng vi sinh. Tuy nhiên, với khoảng 10⁸ -10¹⁰  virus đã lắp ráp hoàn chỉnh (VLP) trên mỗi gam chất trong ruột, virus chiếm một phần lớn trong quần thể vi sinh vật. Cộng đồng virus đa dạng này – được gọi chung là virome – đang nổi lên như một yếu tố điều hòa chính đối với sức khỏe và có tiềm năng điều trị đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, càng tìm hiểu nhiều về virome đường ruột thì giới khoa học càng thấy rõ rằng cái mà con người biết được cho đến nay mới chỉ là phần nổi của tảng băng.

Ruột là nơi có cộng đồng vi sinh vật lớn nhất và đa dạng nhất

Sự phát triển của Virome đường ruột

 Virome đường ruột bao gồm các virus sinh vật nhân chuẩn (virus lây nhiễm chủ yếu vào tế bào người), virus lây nhiễm vi khuẩn (tức là thể thực khuẩn, chiếm hơn 90% cộng đồng virus), virus vi khuẩn cổ và virus thực vật có nguồn gốc từ thực phẩm và môi trường.

Giống như hệ vi khuẩn, thành phần của virome đường ruột thay đổi theo thời gian. Trẻ sơ  sinh có rất ít và nếu có thì VLPs chỉ có thể xuất hiện trong phân su. Thể thực khuẩn là loại virus đầu tiên xuất hiện, có khả năng được đưa vào bởi các vi khuẩn xâm nhập ban đầu của ruột. Như vậy, thành phần của cộng đồng thể thực khuẩn thay đổi khi em bé lớn lên, có lẽ để đáp ứng với những thay đổi của hệ vi khuẩn đường ruột trong quá trình phát triển. Khi bé được 4 tháng tuổi, virus sinh vật nhân chuẩn, như anelloviruses (virus DNA sợi đơn nhỏ phổ biến ở người lớn khỏe mạnh), trở nên phổ biến hơn.

 Chế độ ăn uống có thể ảnh hưởng đến việc loại virus nào đồn trú trong ruột và khi nào. Ví dụ, các nhà khoa học phát hiện ra rằng trẻ bú sữa mẹ có ít virus nhân chuẩn hơn trong ruột so với trẻ bú sữa công thức,  có thể là do các yếu tố miễn dịch được truyền từ mẹ sang con trong khi bú sữa mẹ. Chế độ sinh (sinh thường hay sinh mổ) cũng có thể đóng một vai trò nào đó, mặc dù mối liên hệ này ít rõ ràng hơn và còn phụ thuộc vào cách thức nghiên cứu. 

Trong mọi trường hợp, virome đường ruột trở nên kém năng động hơn khi ta già đi, và ổn định ở tuổi trưởng thành. Tuy nhiên, ổn định không có nghĩa là giống hệt nhau — virome của bạn khác của tôi. Trên thực tế, virome đường ruột có thể thay đổi nhiều hơn so với vi khuẩn trong quần thể khỏe mạnh. Các yếu tố khác, bao gồm: tuổi tác, giới tính, chế độ ăn uống, vị trí địa lý, đô thị hóa và mức độ căng thẳng đều có thể ảnh hưởng đến cấu trúc virome.

Thể thực khuẩn chiếm đến 90% trong virome đường ruột

Vai trò của virome đường ruột: Bộ điều chỉnh miễn dịch chính

 Tại sao virome đường ruột lại quan trọng? Đó là một câu hỏi mà các nhà khoa học đang làm việc chăm chỉ để trả lời. Những gì họ biết là, trong số nhiều chức năng của nó, virome là một bộ điều chỉnh quan trọng đối với sự phát triển và phản ứng của hệ miễn dịch. Ví dụ, việc lây nhiễm một loại virus sinh vật nhân chuẩn duy nhất (norovirus ở chuột) ở những con chuột được điều trị bằng kháng sinh đã bảo vệ những con chuột này khỏi tổn thương đường ruột và nhiễm trùng do vi khuẩn liên quan đến kháng sinh. Những phát hiện này làm nổi bật khả năng của virus sinh vật nhân chuẩn trong việc hình thành khả năng miễn dịch niêm mạc. Cả virut nhân chuẩn và thể thực khuẩn đều tạo điều kiện cho sự phát triển của các tế bào lympho trong biểu mô và cùng với các tế bào biểu mô ruột, tạo thành tuyến phòng thủ chống lại các mầm bệnh.

Điều hòa miễn dịch qua trung gian virome ruột có thể trực tiếp và gián tiếp. Ví dụ, các thể thực khuẩn có thể di chuyển qua biểu mô ruột để tương tác trực tiếp với các tế bào miễn dịch bên dưới. Chúng cũng có thể điều chỉnh việc giải phóng các hợp chất điều hòa miễn dịch, như axit béo chuỗi ngắn và muối mật, bằng cách định hình thành phần, và do đó sản lượng trao đổi chất của hệ vi khuẩn đường ruột. Những hiệu ứng trao đổi chất này có thể vượt ra ngoài hệ thống miễn dịch, hoặc ruột về vấn đề này. Một nghiên cứu gần đây cho thấy những người có nồng độ Caudovirales trong ruột tăng (một nhóm đa dạng các thể thực khuẩn có nhiều trong ruột) hoạt động tốt hơn trong xử lý hành vi và trí nhớ bằng lời nói so với những người có nhiều Microviridae – một nhóm thể thực khuẩn đường ruột phổ biến khác. Các nhà nghiên cứu cho rằng tỷ lệ của 2 thể thực khuẩn này có thể làm thay đổi quá trình trao đổi chất của vi khuẩn chủ và, thông qua trục ruột - não, ảnh hưởng đến chức năng nhận thức.

Sự khác biệt của virome đường ruột giữa người khỏe mạnh và người bị viêm ruột

Mối quan hệ giữa virome đường ruột và bệnh tật

 Mặc dù virome đường ruột chắc chắn mang lại lợi ích cho vật chủ theo nhiều cách, nhưng nó cũng có những mặt trái của nó. Virus đường ruột cũng có liên quan đến sự phát triển của nhiều bệnh khác nhau, bao gồm ung thư đại trực tràng, béo phì và tiểu đường tuýp 2 (T2D) và bệnh viêm ruột (IBD). Thật vậy, thành phần của virome đường ruột ở những người mắc IBD rất khác so với những người khỏe mạnh. Các cơ chế làm cơ sở cho những thay đổi thành phần này và cách chúng liên quan đến sự phát triển và tiến triển của bệnh vẫn chưa rõ ràng. Một giả thuyết cho rằng sự xáo trộn trong virome đường ruột dẫn đến thay đổi tương tác với hệ thống miễn dịch, góp phần gây ra bệnh viêm ruột. 

Virome đường ruột cũng có thể góp phần gây ra các bệnh ngoài đường ruột, bao gồm bệnh gan, viêm khớp dạng thấp và COVID-19. Nghiên cứu cho thấy COVID-19 có liên quan đến sự thay đổi virome trong phân — bao gồm sự phong phú của virus sinh vật nhân chuẩn có nguồn gốc từ môi trường và thể thực khuẩn liên quan đến viêm ruột — có thể tồn tại ngay cả sau khi bệnh đã khỏi. Hơn nữa, một số thay đổi này có thể tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh và phản ứng miễn dịch, một lần nữa gợi ý về chức năng điều hòa miễn dịch của virome đường ruột, cả phương diện cục bộ và toàn thể.

Tiềm năng trị liệu của virome đường ruột

 Mối quan hệ giữa virome đường ruột và bệnh tật đã khiến nó trở thành một mục tiêu điều trị, đặc biệt là ở dạng cấy ghép virome trong phân (FVT). FVT là một phiên bản cải tiến của phương pháp cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân (FMT). Trong FMT, tất cả các loại vi khuẩn từ ruột của người hiến khỏe mạnh được chuyển sang người nhận. Đây là một chiến lược hiệu quả để ngăn ngừa nhiễm trùng tái phát do mầm bệnh vi khuẩn gây tiêu chảy, Clostridioides difficile và cũng đã được khám phá để điều trị viêm ruột, nhiễm trùng máu, v.v. Đáng chú ý, virome của người nhận FMT thay đổi sau ghép, điều này có thể liên quan đến hiệu quả của quy trình.

Cùng với đó, FVT liên quan đến việc lọc ra và chỉ chuyển thành phần virus (ví dụ: virus thể thực khuẩn và sinh vật nhân chuẩn) của cộng đồng vi khuẩn đường ruột của người hiến tặng. Mục tiêu là điều chỉnh thành phần virome đường ruột để khôi phục cân bằng nội môi — và cho đến nay, phương pháp điều trị này có vẻ đầy hứa hẹn. 

Các nghiên cứu với mô hình động vật cho thấy FVT có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột liên quan đến kháng sinh, béo phì và tiểu đường tuýp 2 và viêm ruột hoại tử (một tình trạng đặc trưng bởi viêm và phá hủy ruột chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ sinh non). Hơn nữa, dịch lọc phân, chất chiết xuất thiếu vi khuẩn sống nhưng có chứa virus, các sản phẩm trao đổi chất của vi sinh vật và các hợp chất khác, có thể loại bỏ các triệu chứng của C. difficile tái phát nhiễm trùng ở người.

Tuy nhiên, vẫn có những rủi ro. Có khả năng virus sinh vật nhân chuẩn gây bệnh tiềm ẩn có thể được chuyển từ người cho sang người nhận trong FVT. Các nhà nghiên cứu cần tìm hiểu thêm về cấu trúc siêu vi của vật liệu FVT và ý nghĩa sức khỏe của nó để quy trình được áp dụng trên quy mô rộng. Cũng có thể áp dụng một cách tiếp cận hẹp hơn FVT để quản lý bệnh đường tiêu hóa và nhiễm trùng thông qua liệu pháp thể thực khuẩn. Thay vì toàn bộ cộng đồng virus, các thể thực khuẩn nhắm mục tiêu vào các vi khuẩn có vấn đề cụ thể, như Escherichia coli xâm lấn bám dính, một loại vi khuẩn gây tiêu chảy dai dẳng có liên quan đến bệnh viêm ruột, được phân lập và tiêm cho bệnh nhân. Tuy nhiên, như với FVT, cần tiếp tục điều tra và chuẩn hóa liệu pháp thể thực khuẩn.

Và còn rất nhiều điều chưa biết?

Nếu có một điều mà các nhà khoa học biết về virome đường ruột, thì đó là họ thực sự chưa biết gì nhiều. Cho đến nay, các nhà nghiên cứu chỉ có thể xác định được 10% trình tự virus trong ruột — 90% còn lại phần lớn không được giải thích (được gọi là "vật chất tối của virus"). Tinh chỉnh các phương pháp giải trình tự bộ gene để nắm bắt được tỷ lệ lớn hơn của cộng đồng vi sinh vật sẽ giúp làm sáng tỏ vật chất tối này: đưa nhiều thành viên của virome đường ruột ra khỏi bóng tối. Kết hợp các công nghệ này với việc phân lập, nuôi cấy và phân tích chức năng của các thể thực khuẩn và virus sinh vật nhân chuẩn sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc, không chỉ về loại virus nào hiện diện mà còn cả những gì chúng làm. Điều này phản ánh một mục tiêu chính trong nghiên cứu virome đường ruột và hệ vi sinh vật nói chung: vượt ra ngoài các mối liên hệ để hiểu cách vi khuẩn đường ruột tác động đến sức khỏe và bệnh tật. Những hiểu biết như vậy thúc đẩy nỗ lực điều chỉnh hệ vi sinh vật về mặt trị liệu để giúp cho ruột và toàn bộ cơ thể ở trạng thái tốt nhất.